Kiến thức

Chuyển hóa thuốc-Dược lý lâm sàng-Cẩm nang MSD-Phiên bản dành cho chuyên gia

Chuyển hóa thuốc

Theo

Jennifer Le

, PharmD, MAS, BCPS-ID, FIDSA, FCCP, FCSHP, Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of California San Diego

Xem lại/Duyệt lại toàn bộ lần cuối Thg11 2017| Sửa đổi nội dung lần cuối cùng Thg12 2017

Nguồn chủ đề
  • Âm thanh (0)

  • Bảng (1)

  • Công cụ tính toán lâm sàng (0)

  • Hình ảnh (0)

  • Mô hình 3D (0)

  • Video (0)


Bảng 1

Các cơ chất thường tương tác với enzym Cytochrom P-450






(Xem thêm

Tổng quan về Dược động học

.)

Chuyển hóa thuốc xảy ra chủ yếu ở gan. Mặc dù sự chuyển hóa thường làm mất tác dụng của thuốc, một số chất chuyển hóa của thuốc có hoạt tính dược lý- thậm chí đôi khi còn mạnh hơn hợp chất gốc. Chất không có hoạt tính hoặc có hoạt tính yếu bị chuyển hóa thành chất chuyển hóa có hoạt tính được gọi là tiền thuốc, đặc biệt nếu được bào chế để có hoạt tính mạnh hơn.

Thuốc có thể được chuyển hóa bằng cách oxy hóa, giảm kích thước phân tử, thủy phân, hydrat hóa, liên hợp, cô đặc, hoặc đồng trùng hợp; dù là quá trình gì thì mục tiêu là làm cho thuốc trở thành dạng dễ được bài xuất ra ngoài. Các enzym tham gia vào quá trình chuyển hóa có mặt trong nhiều mô nhưng thường tập trung nhiều hơn ở gan. Tốc độ chuyển hóa thuốc khác nhau giữa các bệnh nhân. Một số bệnh nhân chuyển hóa một loại thuốc nhanh đến mức không đạt được nồng độ điều trị trong máu và mô; ở những bệnh nhân khác, sự chuyển hóa diễn ra chậm đến mức ở liều thông thường cũng có thể gây độc. Tốc độ chuyển hóa của thuốc theo từng cá thể bị ảnh hưởng bởi các yếu tố gen, các bệnh mắc kèm (đặc biệt là bệnh gan mạn tính và suy tim sung huyết) và các tương tác thuốc (đặc biệt là các tương tác liên quan đến cảm ứng hoặc ức chế chuyển hóa).

Đối với nhiều loại thuốc, sự chuyển hóa diễn ra trong 2 pha. Phản ứng pha I liên quan đến sự hình thành của một nhóm chức mới hoặc thay đổi hoặc phân cắt (oxy hóa, giảm phân tử, thủy phân); những phản ứng này là phản ứng không tổng hợp. Phản ứng pha II liên quan đến các phản ứng liên hợp (ví dụ axit glucuronic, sulfat, glycin); những phản ứng này là phản ứng tổng hợp. Các chất chuyển hóa được hình thành trong các phản ứng tổng hợp có tính phân cực hơn và do đó dễ dàng được thải trừ qua thận (trong nước tiểu) và gan (trong mật) hơn các chất được tạo thành trong phản ứng không tổng hợp. Một số loại thuốc chỉ trải qua các phản ứng chuyển hóa ở pha I hoặc pha II; do đó, số pha phản ánh chức năng hơn là phân loại thứ tự chuyển hóa.

Bạn đang xem: Chuyển hóa thuốc-Dược lý lâm sàng-Cẩm nang MSD-Phiên bản dành cho chuyên gia

Tốc độ

Đối với hầu hết các loại thuốc, tốc độ chuyển hóa theo bất kỳ con đường nào đều có giới hạn trên (giới hạn về khả năng). Tuy nhiên, hầu hết các loại thuốc ở nồng độ điều trị thường chỉ chiếm một số ít các vị trí của enzym chuyển hóa và tốc độ chuyển hóa tăng khi nồng độ thuốc tăng. Trong trường hợp đó, được gọi là thải trừ bậc 1 (hoặc động học), tốc độ chuyển hóa của thuốc là phần không đổi của thuốc còn lại trong cơ thể (nghĩa là, thuốc có thời gian bán thải cụ thể).

Ví dụ, nếu có 500 mg trong cơ thể ở thời điểm 0, sau khi chuyển hóa, có thể còn 250 mg sau 1 giờ và 125 mg sau 2 giờ (với thời gian bán thải là 1 giờ). Tuy nhiên, khi hầu hết các vị trí enzym bị chiếm hết, sự chuyển hóa diễn ra ở tốc độ tối đa và không thay đổi theo tỉ lệ với nồng độ thuốc; thay vào đó, một lượng thuốc nhất định được chuyển hóa trong một đơn vị thời gian (động học bậc không). Trong trường hợp này, nếu có 500 mg thuốc trong cơ thể ở thời điểm 0, sau khi chuyển hóa, có thể còn 450 mg sau 1 giờ và 400 mg sau 2 giờ (với độ thanh thải tối đa 50 mg / h và không có thời gian bán thải cụ thể) . Khi nồng độ thuốc tăng lên, sự chuyển hóa được chuyển từ bậc 1 sang bậc 0.

Cytochrom P-450

Hệ thống enzym quan trọng nhất trong quá trình chuyển hóa pha I là cytochrom P-450 (CYP450), hệ thống isoenzym xúc tác quá trình oxy hóa nhiều loại thuốc. Các điện tử được cung cấp bởi enzym NADPH-CYP450 reductase, một flavoprotein chuyển các điện tử từ NADPH (dạng giảm phân tử của nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) thành CYP450.

Các enzym CYP450 có thể bị gây cảm ứng hoặc ức chế bởi nhiều loại thuốc và các chất sẽ gây ra tương tác thuốc, trong đó một thuốc có thể tăng cường độc tính hoặc giảm tác dụng điều trị của một thuốc khác. Ví dụ về thuốc có tương tác với các enzym cụ thể, xem Bảng:

Các cơ chất thường tương tác với enzym Cytochrom P-450

và {blank}

Một số thuốc có thể gây tương tác thuốc-thuốc nghiêm trọng*

.

Bảng
icon

Các cơ chất thường tương tác với enzym Cytochrom P-450

Enzym

Cơ chất

Các chất ức chế

Các chất cảm ứng

CYP1A2

Acetaminophen

Caffeine

Clarithromycin

Estradiol

Haloperidol

Lidocain

Methadone

Olanzapine

Propranolol

Ritonavir

Tacrine

Theophyllin

Thuốc chống trầm cảm ba vòng

Verapamil

(R)-Warinarin

Amiodaron

Cimetidin

Ciprofloxacin

Erythromycin

Fluvoxamin

Ticlopidin

Thịt bò nướng bằng than

Khói thuốc lá

Omeprazol

Phenobarbital

Phenytoin

Rifampin

CYP2C9

Celecoxib

Diclofenac

Fluoxetin

Glipizid

Glyburid

Indomethacin

Nifedipin

Phenytoin

Piroxicam

Progesteron

Testosteron

Thuốc chống trầm cảm ba vòng

Valproat

Voriconazol

(S)Warfarin

Amiodaron

Cimetidin

Fluconazol

Lovastatin

Ritonavir

Sertralin

Sulfamethoxazol

Topiramat

Trimethoprim

Voriconazol

Zafirlukast

Dexamethason

Phenobarbital

Các barbiturat khác

Phenytoin

Rifampin

CYP2C19

Diazepam

(S)-Mephenytoin

Omeprazol

Pentamidin

Propranolol

Voriconazol

(R)Warfarin

Cimetidin

Fluoxetin

Fluvoxamin

Ketoconazol

Lansoprazol

Omeprazol

Paroxetin

Ticlopidin

Carbamazepin

Phenobarbital

Prednison

Rifampin

CYP2D6

Các chất chẹn beta

Codein

Dextromethorphan

Flecainid

Haloperidol

Lidocain

Mexiletin

Morphin

Omeprazol

Các Phenothiazin

Quinidin

Risperidon

Các SSRI

Tamoxifen

Testosteron

Tramadol

Trazodon

Thuốc chống trầm cảm ba vòng

Venlafaxin

Amiodaron

Bupropion

Celecoxib

Cimetidin

Fluoxetin

Fluvoxamin

Metoclopramid

Methadon

Paroxetin

Quinidin

Ritonavir

Sertralin

Carbamazepin

Dexamethason

Phenobarbital

Phenytoin

Rifampin

CYP2E1

Acetaminophen

Rượu

Disulfiram

Rượu

Isoniazid

Hút thuốc lá

CYP3A4

Amiodaron

Aprepitant

Các thuốc chống nấm Azol

Benzodiazepin

Chất chẹn kênh Ca

Caffein

Carbamazepin

Clarithromycin

Cyclosporin

Delavirdin

Enalapril

Estradiol

Estrogen

Erythromycin

Fentanyl

Finasterid

Indinavir

Lidocain

Lopinavir

Loratidin

Methadon

Nelfinavir

Omeprazol

Thuốc giảm đau opioid

Prednison

Progesteron

Ritonavir

Saquinavir

Sildenafil

Sirolimus

Statins

Tacrolimus

Tamoxifen

Thuốc chống trầm cảm ba vòng

(R)-Warinarin

Amiodaron

Amprenavir

Atazanavir

Các thuốc chống nấm Azole

Cimetidin

Ciprofloxacin

Clarithromycin

Delavirdine

Diltiazem

Erythromycin

Fluoxetin

Fluvoxamin

Nước bưởi chùm

Indinavir

Metronidazol

Nefazodon

Nelfinavir

Nifedipin

Omeprazol

Paroxetin

Posaconazol

Propoxyphen

Ritonavir

Saquinavir

Sertralin

Verapamil

Voriconazol

Carbamazepin

Dexamethason

Isoniazid

Phenobarbital

Phenytoin

Prednison

Rifampin

Cùng với sự lão hóa, khả năng chuyển hóa của gan thông qua hệ thống enzym CYP450 sẽ giảm 30% bởi vì lượng gan và lưu lượng máu giảm. Do đó, các loại thuốc được chuyển hóa qua hệ thống này đạt đến mức cao hơn và kéo dài thời gian bán thải ở người cao tuổixem Hình:

So sánh các thông số dược động học của diazepam giữa một nam giới trẻ (A) và một nam giới lớn tuổi (B).

). Do trẻ sơ sinh chỉ phát triển một phần hệ thống enzym gan, trẻ em sẽ khó chuyển hóa nhiều loại thuốc.

Sự liên hợp

Glucuronid hóa, phản ứng phổ biến nhất ở pha II, là phản ứng duy nhất xảy ra trong hệ thống enzym gan. Glucuronid được tiết ra trong mật và được bài tiết trong nước tiểu. Do đó, sự liên hợp làm cho hầu hết các loại thuốc dễ tan hơn và dễ dàng bài tiết bởi thận. Sự liên hợp axit amin với glutamin hoặc glycin tạo ra các hợp chất dễ dàng bài tiết qua nước tiểu nhưng không bài tiết qua mật. Tuổi tác không ảnh hưởng đến sự glucuronid hóa. Tuy nhiên, ở trẻ sơ sinh, glucuronid được tiết ra chậm, có khả năng gây ra các tác dụng nghiêm trọng (ví dụ như với chloramphenicol).

Sự liên hợp cũng có thể xảy ra thông qua quá trình acetyl hóa hoặc sulfo hóa. Các ester sulfat phân cực và dễ dàng bài tiết qua nước tiểu. Tuổi tác không ảnh hưởng đến những quá trình này.

Chuyên mục: Kiến thức

Related Articles

Trả lời

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *

Check Also
Close
Back to top button